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2016ACR风湿病代谢免疫研究进展【资讯】

发布时间:2019-07-19 18:59:46 阅读: 来源:剥线机厂家

由于免疫细胞代谢状态对细胞功能的独特调控作用,代谢免疫正成为风湿领域的研究热点。在美国风湿病学会(ACR)年会特地安排一场为期两天的代谢免疫专题讨论,主要关注类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)细胞代谢紊乱的最新研究进展,探讨生物能量与代谢平衡的机理及其在病理状态下的改变,提供一个认识疾病的新视角和指导治疗的新理念。

RA糖代谢

合成与分解代谢的“开关”活性氧簇(ROS):Cornelia M.教授等研究发现,RA患者T细胞糖代谢的磷酸戊糖途径增强,合成代谢增强,以致过度的生物合成、细胞增殖和促炎因子分泌。这种异常代谢状态是由于细胞的氧化还原平衡向还原态偏移所致,具体表现为还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)增加、谷胱甘肽增加、ROS减少等。体外使用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)抑制剂,可纠正T细胞ROS水平,减少γ-干扰素(IFN-γ)等炎症因子产生。在小鼠模型中,体内使用γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GCS)抑制剂,能重建T细胞代谢,抑制滑膜炎症。

RA谷氨酰胺代谢

发病机制的重要环节:Soshi教授等研究发现,RA小鼠的纤维母细胞样滑膜细胞(RA-FLS)的谷氨酰胺酶1(GLS1)表达增加,谷氨酰胺代谢上调。使用GLS1抑制剂或减少谷氨酰胺供给,可以通过影响RA-FLS的细胞周期进程,来抑制其异常增殖,最终反映为小鼠关节炎评分的下降。

SLE糖代谢

CD4+T细胞代谢:Morel教授等基于多种自发SLE小鼠模型研究发现,SLE活化CD4+T细胞的比例和数量增加,糖酵解和氧化代谢增强。在体外,使用葡萄糖氧化抑制剂二甲双胍和/或2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)可降低CD4+T细胞IFN-γ产生;在体内,联合使用二甲双胍和2DG,可观察到CD4+T细胞代谢正常化,以及血清生物标志物和肾脏病理表型的改善。SLE患者外周血CD4+T细胞也存在上述代谢异常,且上述代谢异常与患者疾病活动状态密切相关。

SLE脂代谢

脂质依赖的细胞信号转导:Elizabeth教授等研究发现,SLE患者单核细胞的肝X受体α(LXRα)及其靶基因mRNA表达下调,引起细胞内脂质积聚。SLE患者B细胞脂筏表达增加、CD1d表达减少,导致B细胞与经典自然杀伤T细胞(iNKT)相互作用紊乱。此外,SLE患者CD4+T细胞膜的神经鞘苷脂(GSL)和固醇合成增加,导致T细胞受体(TCR)信号转导异常活跃。

SLE代谢免疫治疗

二甲双胍治疗SLE临床试验:本研究团队前期设计并完成一项为期1年的随机、开放对照proof-of-concept临床研究,共纳入113例轻中度SLE患者,在常规治疗的基础上、使用或不使用二甲双胍进行加载治疗,结果显示二甲双胍加载治疗能够使疾病活动风险下降51%,有助于减少激素用量和减轻患者体重。在体外试验中发现,二甲双胍能够减少佛波酯诱导下正常外周血中性粒细胞外网(NETs)/线粒体DNA(mtDNA)产生、并抑制NETs/mtDNA介导的浆细胞样树突细胞(pDC)I型干扰素(IFN-α)释放。本科叶霜教授也因此受邀在本次年会以“Metformin Treatment in SLE”为题做40分钟主题报告。

代谢免疫是一个新的交叉学科,进一步深化对代谢免疫调控机制的认识,有助于开拓代谢免疫调控治疗复杂性自身免疫病的新领域。

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